Prof. Univ. Dr. Miron Lucian

Prof. Univ. Dr. Lucian Miron
Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iaşi
Institutul Regional de Oncologie Iaşi

Efecte secundare dermatologice ale terapiilor sistemice la pacienții oncologici
Autor: Lucian Miron

În ultimele decenii, tratamentele oncologice au cunoscut o dezvoltare importantă prin apariţia de noi agenți. Printre cele mai frecvente efecte secundare ale terapiilor oncologice sunt şi modificările cutanate denumite toxicități dermatologice.
Chimioterapia citotoxică convențională continuă să joace un rol important în tratamentul cancerului. Cele mai frecvente manifestări adverse cutanate post-chimioterapie sunt: hiperpigmentarea, sindromul mână-picior, recurgerea la radiații, hipersensibilitate, leziuni de extravazare și distrofii ale unghiilor.
Dermatita eritematoasă şi hiperpigmentarea este asociată cu tratamentul cu bleomicină (20% -30% din pacienți), urmată de dermatita„Addison-like, sindromul mână- picior, cunoscut și sub denumirea de eritrodisestezie palmoplantară, poate apare după tratamente cu agenți precum capecitabină, doxorubicină, cibarabină, 5-Fluorouracil. Toxicităţile dermatologice sunt rareori fatale, dar pot determina o morbiditate semnificativă, desfigurare cosmetică și suferință psihologică.
Inhibitori de tirozină kinază – TKI). cetuximab, panitumumab, gefitinib, erlotinib, lapatinib); agenți antiangiogeni, inhibitori ai receptorului factorului de creștere endotelial vascular – VEGFRi (de exemplu, bevacizumab, sorafenib); inhibitori ai căii proteice activate cu mitogen (MAPK), cum ar fi RAF (de exemplu vemurafenib, dabrafenib), MEKi (de exemplu, cobimetinib, trametinib); inhibitori mTOR (de ex. everolimus); inhibitori de multikinaza (de exemplu, vandetanib, pazopanib, sunitinib) și inhibitori ai căii arici (vismodegib) sunt exemple de terapii moleculare ţintite.
Terapiile moleculare ţintite pot provoca, de asemenea, modificări pigmentare, cum ar fi o pigmentare galbenă la pacienții tratați cu sunitinib (inhibitor VEGFR), hipopigmentarea (difuză sau localizată) asociată cu tratamentul cu imatinib. Inhibitorii EGFR sunt frecvent asociaţi cu toxicitatea frecventă a unghiilor ( 17,2% dintre pacienții aflați într-o meta-analiză). Fisurile periunghiale, paronychia și leziunile de tip granulom piogen încep să se dezvolte la două sau mai multe luni după inițierea terapiei.
Erupția papulopustulară: cunoscută și sub denumirea de „erupție cutanată acneică” sau „foliculită”, aceasta este cea mai frecventă toxicitate dermatologică după tratamentul cu inhibitori EGFR (cetuximab)i. Alte caracteristici care sunt prezente, mai ales ulterior tratamentului, sunt, fisurile periunguale și granuloamele, xeroza, pruritul și alterarea părului precumi trichomegalie, hipertricoză și alopecie ne-cicatricială
Imunoterapia utilizează activarea sistemului imun pentru a lupta contra cancerului! Recent, imunoterapia a devenit o nouă alternativă terapeutică pentru pacienţi cu cancer. Terapiile cu anticorpii monoclonali tip inhibitorii checkpoint precum: ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvolumab şi alţii au devenit uzuale în tratamentul unui număr din ce în ce mai mare de cancere. Unul dintre cele mai frecvente efecte secundare ale imunoterapiei este toxicitatea cutanată. Aceasta este cea mai frecventă şi apare şi cel mai precoce la debutul tratamentului (rash şi prurit după prima administrare). Pacienții pot prezenta obișnuit erupție cutanată maculo-papulară, care seamănă deseori cu o reacție medicamentoasă ori cu prurit semnificativ. Pruritul poate apare si fără leziuni cutanate vizibile. Cele mai frecvente efecte cutanate apar la pacienții tratați cu inhibitori ai CTLA4 (ipilimumab 40%-60%) și anti PD-1 (nivolumab 25%) și PDL-1 (pembrolizumab, atezolizumab) se dezvoltă de obicei la începutul tratamenului. Cele mai frecvente afectări cutanate sunt: erupțiile cutanate, pruritul și vitiligo. Vitiligo apare mai frecvent la pacienții tratați pentru melanom. Efecte adverse mai rare includ alopecia areata, stomatita, xeroza cutanată, fotosensibilitatea, exacerbarea psoriazisului, reacții cutanate psoriziforme sau lichenioide. Din punct de vedere histologic reacțiile cutanate pot fi clasificate în: tulburări cutanate inflamatorii, leziuni buloase, keratozice şi melanice.
Reacții lichenoide: acele erupții se pot dezvolta atât pe piele, cât și / sau pe mucoase (pe cale orală și genitală). Implicarea orală poate include, de asemenea, xerostomia și schimbarea gustului;psoriazis și rozacee: acești agenți ar putea induce exacerbarea sau noua apariție a psoriazisului, boli autoimune de tipu pemfigoid buloase. Imunoterapia a fost legată de leziuni asemănătoare cu vitiligo, în principal, dar nu numai la pacienții tratați cu
Evenimentele adverse dermatologice sunt una dintre cele mai frecvente toxicități observate pentru tratamentele împotriva cancerului. Chiar dacă apar rar ca manifestări care nu pun viața pacientului în pericol, acestea pot conduce la reducerea dozei sau chiar la întreruperea terapiei oncologice, care interferează cu rezultatul bolii ca şi un impact mare în calitatea vieții pacientului. Diagnosticul şi tratamentul acestor efecte secundare oferă dermatologilor un rol important în echipa multidisciplinară, fundamentală pentru cea mai bună îngrijire în sprijinul pacienților cu cancer.

Dermatological sides effects on systemic therapies in cancer patients
Author: Lucian Miron

In the last decades, oncological treatments have undergone an important development through the emergence of new agents. Among the most common side effects of oncology therapies are skin changes called dermatological toxicities.
Conventional cytotoxic chemotherapy continues to play an important role in cancer treatment. The most common post-chemotherapy skin adverse events are: hyperpigmentation, hand-foot syndrome, radiation use, hypersensitivity, extravasation lesions and nail dystrophies.
Erythematous dermatitis and hyperpigmentation are associated with bleomycin treatment (20% -30% of patients), followed by “Addison-like dermatitis, known as palmoplantar erythrodysesthesia, which may occur after treatment with agents such as capecitabine, doxorubicin, cibarabine, 5-Fluorouracil. Dermatological toxicities are rarely fatal, but they can cause significant morbidity, cosmetic disfigurement and psychological distress.
Tyrosine kinase inhibitors (TKI). cetuximab, panitumumab, gefitinib, erlotinib, lapatinib), antiangiogenic agents, vascular endothelial growth factor receptor inhibitors – VEGFRi (eg, bevacizumab, sorafenib), mitogen-activated protein (MAPK) pathway inhibitors, such as RAF (eg, vemurafenib, dabrafenib), MEKi (eg, cobimetinib, trametinib); mTOR inhibitors (eg everolimus); multikinase inhibitors (eg, vandetanib, pazopanib, sunitinib) and hedgehog inhibitors (vismodegib) are examples of targeted molecular therapies.
Targeted molecular therapies may also cause pigmentation changes, such as yellow pigmentation in sunitinib (VEGFR inhibitor) treated patients, hypopigmentation (diffuse or localized) associated with imatinib treatment. EGFR inhibitors are frequently associated with frequent nail toxicity (17.2% of patients in a meta-analysis). Perioral fissures, paronychia and pyogenic granuloma lesions begin to develop two or more months after initiation of therapy.
.Pululopustular rash: also known as “acne rash” or “folliculitis”, this is the most common dermatological toxicity after treatment with EGFR inhibitors (cetuximab). Other features that are present, especially after the treatment, are, periungual cracks and granulomas, xerosis, pruritus and altered prichomegaly hair, hypertricosis and non-scarring alopecia.
Immunotherapy uses the activation of the immune system to fight cancer! Recently, immunotherapy has become a new therapeutic alternative for cancer patients. Monoclonal antibody therapies such as checkpoint inhibitors such as: ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvolumab and others have become commonplace in the treatment of an increasing number of cancers. One of the most common side effects of immunotherapy is skin toxicity. This is the most common and appears even the earliest at the beginning of treatment (rash and pruritus after first administration). Patients may have a common macular-papular rash, which often resembles a drug reaction or significant itching. Ihting can also occur without visible skin lesions. The most common skin effects occur in patients treated with CTLA4 inhibitors (ipilimumab 40% -60%) and anti PD-1 (nivolumab 25%) and PDL-1 (pembrolizumab, atezolizumab) usually develops at the beginning of treatment. The most common skin conditions are: rash, itching and vitiligo. Vitiligo is more common in patients treated for melanoma. Rare side effects include alopecia areata, stomatitis, dermal kerosis, photosensitivity, exacerbation of psoriasis, psoriziform or lichenioid skin reactions. From the histological point of view, the skin reactions can be classified into: inflammatory skin disorders, bullous, keratotic and melanic lesions.
Lichenoid reactions: those rashes can develop on the skin and / or mucous membranes (orally and genitally). Oral involvement may also include xerostomia and taste change; psoriasis and rosacea: these agents may induce exacerbation or re-emergence of psoriasis, pemphigoid-type autoimmune diseases. Immunotherapy has been linked to vitiligo-like lesions, mainly, but not only to patients treated with
Dermatological adverse events are one of the most common toxicities observed for cancer treatments. Although they rarely occur as manifestations that do not endanger the patient’s life, they can lead to dose reduction or even discontinuation of oncological therapy, which interferes with the outcome of the disease.

Scurt CV

Specializat la Institutul Oncologic „Al Trestioreanu” Bucureşti şi, ulterior cu stagii în centre oncologice din Franţa si Italia. Şi-a susţine teza de doctorat în domeniul chimioterapiei citotoxice în cancerele bronho-pulmonare non –microcelulare, autor a numeroase articole şi mai multe cărţi de oncologie dintre care trei tratate de oncologie generală şi de organ. Este specializat în tratamentele sistemice actuale ale cancerelor: bronho-pulmonare, mamare, colo-rectale, genitale feminine, masculine, sarcoame şi altele de interes (ex.Nutritia în cancer). Predă cursuri de oncologie la studenţii la medicină UMF „ Grigore T. Popa” Iaşi şi este responsabil de pregătirea medicilor rezidenţi în specialitatea de Oncologie Medicală la IRO Iaşi. Investigator principal in mai multe studii clinice internaţionale privind cancerele: mamare, bronho-pulmonare, heatocarcinom, colo-rectale, şi cercetare a mai multe medicaţii oncologice simptomatice. Participant la numeroase manifestării oncologice regionale, naţionale şi internaţionale este preşedintele manifestării naţionale ”Conferinţele Institutului Regional de Oncologie Iaşi” (CONFER), ediţiile 2012-2020, organizatorul „Şcolilor de Vară” IRO Iasi (ediţiile 2014-2020), vicepresedintele Societatii Nationale de Oncologie Medicala din Romania (SNOMR) şi membru a mai multe societăţi de cancer internaţionale : ESMO, ASCO, IASCL şi altele.