Dr. Costache Daniel

Dr. Costache Daniel
Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central “Dr. Carol Davila”

Există o legătură între terapia biologică în psoriazis și cancerul de organ?
Autori: D. O. Costache, Alexandra I. Lulache, Raluca S. Costache

La baza terapiilor moderne se află doi piloni fundamentali, anume pe de o parte studiile clinice cu număr semnificativ de pacienţi, şi pe de altă parte experienţa clinică acumulată pe milioane de pacienţi.
Prin însumarea acestor doi factori fundamentali se obțin rezultate complexe, nu întotdeauna congruente, dar care permit să analizăm în termeni cât se poate de obiectivi atât eficacitatea tratamentului, cât şi siguranţa produselor farmacologice utilizate şi, nu în ultimul rând, profilul pacienţilor candidaţi pentru tratament.
Există frecvent asocieri sau favorizări patologice în afecţiuni precum psoriazis vulgar sau boala Crohn. Astăzi, nimeni nu se mai miră atunci când constată la un pacient psoriatic coexistenţa sindromului metabolic, a afecţiunilor intestinale inflamatorii, depresiei sau afecţiunilor cardiace inflamatorii, punctul comun al acestora fiind inflamaţia necontrolată sistemică declanşată de o cauză necunoscută.
Ştiută fiind implicarea sistemului inflamator în controlul multiplicării celulare în organism, discuţia despre corelaţiile între sindromul inflamator cronic sistemic şi tumorile hematologice sau de organ este absolut firească. Există numeroase dovezi referitoare la rolul α-TNF în reglarea promovării şi propagării tumorale, fiind în prezent definite cel puţin şase aspecte caracteristice care oferă celulelor avantaje de supravieţuire in vivo. Aceste aspecte sunt: promovarea unor semnale autocrine de creştere celulară, instalarea insensibilităţii la semnalele anti-creştere, favorizarea angiogenezei, evitarea căilor apoptozei, favorizarea mecanismelor de invazivitate tisulară şi de metastazare, replicarea celulară nerestricţionată.
Numeroase studii dovedesc implicarea α-TNF în reglarea promovării şi propagării tumorale.
Tabelul 1: α-TNF în reglarea promovării şi propagării tumorale
– producţie de NO (alterări ale ADN, promovare tumorală cGMP mediată)
– creştere autocrină şi factor de supravieţuire pentru celule maligne
– activarea E6/E7 ARNm în celulele infectate cu HPV
– activarea Src kinazei
– remodelare tisulară prin matrix metaloproteinaze
– controlul infiltrării leucocitare prin modulare citokinică
– inhibarea E-caderinei, creştere nucleolară de b catenină
– creşterea motilităţii (invazivităţii) tumorale
– tranziţie epitelial-mezenchimală
– inducţie de factori angiogenici
– pierderea răspunsului la androgeni
– rezistenţă la medicaţie citotoxică
Datorită acestor efecte deosebit de complexe şi de complementare în acelaşi timp, care arată dincolo de orice comentarii că organismul este posesorul unei balanţe extrem de bine reglată în privinţa mecanismelor sale inflamatorii de apărare antitumorală, un tratament imunomodulator care să influenţeze titrurile circulante şi tisulare de TNF poate pe drept cuvânt să ridice semne de întrebare şi îngrijorări.
Tabelul 2: α-TNF în combaterea neoplaziei
– injectarea de TNF intratumoral – oprirea fluxului sanguin, hemoragii intratumorale, necroză vasculară
– colonizare tumorală cu PMN
– inhibarea creşterii tumorale prin macrofage şi celule NK (Blankenstein, 1991)
– distrucţie şi rejecţie tumorală NK şi LAK induse (Baxevanis, 2000)
– imunitate antitumorală şi eliminarea CTL indusă a tumorilor
– favorizarea apoptozei citocrom c mitocondrial indusă
– apoptoză c-myc dependentă
– inhibarea activării NF-kB
Studiile clinice efectuate, metaanalizele, datele din registrele internaţionale, dar şi, nu în ultimul rând, experienţa clinică a specialiştilor sunt instrumentele puternice pe care le avem la îndemână atunci când facem afirmaţia că până la acest moment nu există niciun fel de date care să arate că terapiile anti α-TNF ar fi incriminate în inducţia neoplaziilor, fie ele de organ sau hematologice. Preocupările iniţiale care legau terapia biologică de dezvoltarea limfoamelor par, în lumina informaţiilor actuale, desuete.
Cu toate acestea, ar fi o dovadă de iresponsabilitate să nu admitem că terapia biologică, ca toate formulele terapeutice cu un grad de imunosupresie de altfel, nu ar putea să favorizeze dezvoltarea unei neoplazii, fie preexistentă fie de novo. Prin tulburarea balanţei mai sus prezentată sumar, terapiile biologice anti α-TNF pot ajuta într-o măsură impredictibilă evitarea supravegherii imune de către neoplaziile existente la momentul iniţierii tratamentului, dar insuficient dezvoltate pentru a fi depistate cu metodele disponibile în prezent.
Supravegherea vigilentă post marketing a produselor medicamentoase este vitală, datorită circumstanţelor studiilor clinice, care fac să se ajungă la situaţia că în practica curentă se utilizează medicamente inclusiv la categorii de pacienţi care au fost excluşi explicit în studiile clinice şi faţă de care în consecinţă datele privind siguranţa sunt relativ incomplete, dacă există cât de cât. Metaanalizele suplinesc o serie din aceste dezavantaje ale studiilor clinice, în primul rând numărul limitat de pacienţi. Durata de expunere individuală la moleculele active însă nu se modifică, deşi datele sunt comunicate sub formă statistică de tip pacient-ani de expunere…
O metaanaliză pe 9 studii clinice arată un risc de 3 ori mai mare (OR 3,3 cu CI 95%) de a dezvolta o malignitate la pacienţii trataţi cu anti α-TNF faţă de martor, riscul fiind proporţional cu doza administrată. Nota bene, în studiul menţionat rata de neoplazii în braţul de control a fost anormal de scăzută…
Pentru a ilustra această realitate prezentăm un caz clinic, ilustrativ pentru riscurile la care sunt expuşi în acelaşi timp şi pacienţii dar şi medicii, în ciuda bunei credinţe a ambilor.

Is there a link between biological therapy in psoriasis and organ cancer?
Authors: D. O. Costache, Alexandra I. Lulache, Raluca S. Costache

At the basis of modern therapies there are two fundamental pillars, namely the clinical trials with a significant number of patients on one hand and the clinical experience accumulated on millions of patients on the other hand.
By summing up these two fundamental factors we obtain complex results, not always congruent, but which allow us to analyze in objective terms both the efficacy of the treatment and the safety of the pharmacological products used and, last but not least, the profile of the candidates for treatment.
There is often a bias association or pathological conditions such as vulgar psoriasis or Crohn’s disease. Today no one is surprised to find out to a psoriatic patient the coexistence of metabolic syndrome, inflammatory bowel disease, depression or inflammatory heart disease, their common point being the uncontrolled systemic inflammation triggered by an unknown cause.
Knowing the involvement of the inflammatory system in the control of cellular multiplication in the body, the discussion about the correlations between chronic systemic inflammatory syndrome and hematological or organ tumors is absolutely natural. There is ample evidence on the role of TNF-α in regulating tumor promotion and propagation and at least six characteristic aspects are currently set offering advantages to cells for in vivo survival. These aspects are: promoting autocrine cell growth signals, installing insensitivity to anti-growth signals, favoring angiogenesis, avoiding apoptosis pathways, favoring tissue and metastasis invasiveness mechanisms, unrestricted cellular replication.
Numerous studies prove the involvement of TNF-α in regulating tumor promotion and propagation.
Table 1: TNF-α in the regulation of tumor promotion and propagation
– production of NO (DNA alterations, mediated cGMP tumor promotion)
– autocrine growth and survival factor for malignant cells
– activation of E6 / E7 mRNA in HPV-infected cells
– activation of Src kinase
– tissue remodeling by matrix metalloproteinases
– control of leukocyte infiltration by cytokine modulation
– inhibition of E-cadherin, nucleolar growth of b catenin
– increased tumor motility (invasiveness)
– epithelial-mesenchymal transition
– induction of angiogenic factors
– loss of androgen response
– resistance to cytotoxic medication
Because of these particularly complex and complementary effects at the same time which shows beyond any comments that the body has very well-balanced scales regarding its inflammatory mechanisms of antitumor defense, an immunomodulatory treatment to influence circulating and tissue titres of TNF can rightly raise questions and concerns.
Table 2: TNF-α in counteracting neoplasia
– intratumoral TNF injection – blood flow stop, intratumoral haemorrhage, vascular necrosis
– PMN tumor colonization
– inhibition of tumor growth by macrophages and NK cells (Blankenstein, 1991)
– NK and LAK induced tumor destruction and rejection (Baxevanis, 2000)
– antitumor immunity and elimination of tumor-induced CTL
– favoring induced cytochrome c mitochondrial apoptosis
– c-myc dependent apoptosis
– inhibition of NF-κB activation
Clinical trials, meta-analyzes, data from international registries and last but not least the clinical experience of specialists are the powerful tools we have at hand when we assert that there is no data to date that anti-α-TNF therapies would be incriminated in the induction of neoplasia whether organ or hematologic. The initial concerns that linked biological therapy to the development of lymphomas appear in the light of current information as obsolete.
However, it would be irresponsible not to admit that biological therapy, like all other immunosuppressed therapeutic formulas, could not favor the development of a pre-existing or de novo neoplasm. By analyzing the above-mentioned balance disorder, anti-α-TNF biological therapies may, to an unpredictable extent, help to avoid immune surveillance by existing neoplasms at the time of initiation but insufficiently developed to detect with the currently available methods.
The vigilant post-marketing surveillance of medicinal products is vital, due to the circumstances of clinical trials, which make it possible to find that in current practice medication is also used in categories of patients explicitly excluded in clinical trials and, therefore, data on safety are relatively incomplete, if any at all. Meta-analyzes support a number of these disadvantages of clinical trials, primarily the limited number of patients. However, the duration of individual exposure to active molecules does not change, although data are reported in the patient-years of statistical form type of exposure…
A meta-analysis of 9 clinical trials shows a 3-fold higher risk (OR 3.3 with 95% CI) to develop malignancy in anti-α-TNF-treated patients compared to the control, the risk being proportional to the dose administered. NB, the rate of cancer in the study mentioned in the control arm was abnormally low…
To illustrate this reality we present a clinical case illustrative for the risks to both patients and physicians, despite the good faith of both.

Scurt CV

Medic primar dermatovenerologie
Doctor în ştiinţe medicale – Studiul microcirculaţiei sanguine în patologia cutanată.
Coordonator activitate de cercetare, studii clinice la Spitalul Universitar de Urgenţă Militar Central „Dr. Carol Davila”, Bucureşti.
Editor executiv, Romanian Journal of Military Medicine, revistă editată de Asociaţia Medicilor şi Farmaciştilor Militari din România, Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila” București.
Delegat Ministerul Apărării Naţionale în Consiliul Naţional al Colegiului Medicilor din România.
Activitate clinică şi de cercetare în cadrul departamentului de Dermatologie al Spitalului Universitar de Urgenţă Militar Central ”Dr. Carol Davila”, Bucureşti.
Competenţă în evaluarea microcirculaţiei.
Competenţă în electrochirurgie şi laser chirurgie în dermatologie.
Formator de formatori în dermatocosmetologie.

Contactează operatorul PDI 2019

3 + 15 =

Operatorul PDI 2019

Adresa: Str. A. Panu nr. 13, Iasi
Tel.: 0332.40.88.00-05
E-mail: inscrieri@primaderma.ro/2019
Website: www.eventernet.ro